氧化氟烷基化反应

卿凤翎

有机氟化学

简要介绍

由于氟原子的特性，含氟有机化合物在医药、农药以及生命科学等领域中起到越来越重要的作用，将含氟基团引入到小分子药物或药物前体中已经成为药物化学结构改造的重要策略。因此发展高效和高选择性的向有机化合物引入含氟基团的合成方法具有重要意义。围绕含氟基团的高效引入这一挑战性课题，提出了“氧化三氟甲基化反应”的新概念，发展了一系列氧化三氟甲基化、氧化三氟甲硫基和二氟亚甲基化、以及烯烃三氟甲基双官能团化等反应，取得了具有国际领先水平的原创性研究成果：

1. 首次提出了“氧化三氟甲基化反应”新概念。发现在过渡金属和氧化剂的调控下，利用廉价易得的亲核三氟甲基化试剂(CF₃SiMe₃)，实现了多类亲核底物（包括各类碳氢键）的直接三氟甲基化反应，高效和高选择性构建了一系列三氟甲基类炔烃、芳烃、烯烃和烷烃。该反应突破了传统三氟甲基反应中亲核三氟甲基化试剂只与亲电底物反应的限制，为含三氟甲基化合物的合成的开辟了一个新的方向，极大的拓展了底物类型、丰富了官能团的多样性和提高了反应效率。

2. 进一步拓展了“氧化氟烷基化反应”概念，实现了含氟基团的高效引入。利用硫粉和（三氟甲基）三甲基硅烷现场生成亲核三氟甲硫基试剂策略，实现了温和反应条件下炔烃、硼酸以及烷基碳氢键的高效氧化三氟甲硫基化反应，发展了向有机化合物引入三氟甲硫基的新反应。实现了铜参与炔烃和硼酸的氧化二氟亚甲基化反应，为向有机分子中引入二氟亚甲基基团提供了新方法。

3. 实现了银催化烯烃的氢化三氟甲基化反应，高选择性得到三氟甲基烷烃。发展了铜催化的未活化烯烃的氧化脱氢三氟甲基化反应以及氧化羟化三氟甲基化反应，为含三氟甲基官能化的化合物的合成提供了简洁和高效的方法。

氧化氟烷基化反应引领了近年国内外三氟甲基化反应及三氟甲硫基化反应的研究。项目研究成果对有机氟化学及药物化学领域具有重要意义，推动了有机化学的研究与发展。

“氧化氟烷基化反应”获上海市2017年度自然科学一等奖。

含氟碳负离子化学中的“负氟效应”及其调控

胡金波、倪传法

有机氟化学

简要介绍

由于氟原子电负性大、原子半径小、可极化性差等特点，含氟有机物种普遍呈现出特殊而经常不可预测的化学反应特性；因此，从理解含氟反应中间体的反应规律入手解决含氟分子合成难题，已成为有机氟化学学科的前沿研究方向。自2005年以来，我们围绕α-含氟碳负离子物种的“反常”反应特征，经过细致研究和分析，首次提出了含氟碳负离子化学中的“负氟效应（Negative Fluorine Effect）”新观点，揭示了α-含氟碳负离子参与的氟烷基化反应的规律特征，为解释和预测α-含氟碳负离子参与的化学反应提供了指导，被国内外同行认可并应用。在此基础上，系统研究了对α-含氟碳负离子反应性进行正向和逆向调控策略，建立了一个由5个分支（氟原子取代个数影响；邻位基团影响；主族金属抗衡离子影响；过渡金属调控影响；α-消除的调控和利用等）构成的研究体系。在这一研究过程中，我们成功开发了一系列原创性氟化学试剂和反应，并被国内外同行广泛应用，多个试剂被收入Wiley公司出版的《有机合成试剂百科全书》（eEROS），并被Sigma-Aldrich等多家公司在全球销售。其中，二氟甲基-2-吡啶基砜试剂和二氟甲基亚砜亚胺试剂均被国外同行称为“胡试剂”(Hu reagent或Hu’s reagent)。

在2017年度，我们把含氟碳负离子化学中的“负氟效应”及其调控研究进一步深化，具体包括：（1）使氟烷基化反应与氟烯基化反应和氟化（碳-氟键形成）反应相互转换相互转换。我们利用经典的氟烷基化试剂Me₃SiCF₃，以NaI为催化剂，在60-80^oC温度下高效率生成四氟乙烯，然后用于各种化学合成中（发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9971）。美国化学会《C&E News》对我们的工作进行了介绍，评价为是“a breakthrough procedure to generate CF₂=CF₂”。另外，我们从氟烷基化试剂出发，发展了新型的一氟甲基2-吡啶基亚砜亚胺试剂，实现了对羰基化合物的高顺/反选择性末端单氟烯基化应（发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 619）。（2）拓展我们试剂的新用途，解决有机合成中（其它试剂难以解决）的难题。我们利用自己开发的Me₃SiCF₂Br试剂，首次高效实现了在温和条件下二氟卡宾对醇的选择性二氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3206）。我们还进一步利用我们自己开发的PySO₂CF₂H试剂，发展了首例铁催化下对芳环的直接二氟甲基化反应（发表在J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 880）。

二氟卡宾与单质硫的反应在有机合成中的应用

肖吉昌、林锦鸿

有机氟化学

简要介绍

二氟卡宾是一种活泼的反应中间体，可以实现多种化学反应，如X-H键(X = O, N, S等)的插入反应、重键的[2+1]环加成等。寻找高效二氟卡宾试剂、发现新颖二氟卡宾反应是有机氟化学的一个重要研究方向。

　　S. A. Fuqua和D. J. Burton等在上世纪六十年代就实现了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF₂CO₂Na + Ph₃P + RCHO → RCH=CF₂)，但反应机理一直不明确。通过对该反应的深入研究，我们首次合成出了其关键反应中间体——二氟乙酸鏻内盐(Ph₃P⁺CF₂CO₂^-, PDFA)，证实了该反应机理，并实现了这一反应中间体的公斤级制备。研究发现，Ph₃P⁺CF₂CO₂^-不仅可以作为Wittig型二氟烯基化试剂，而且也能成为高效的二氟卡宾试剂。与以往大多数二氟卡宾试剂不同的是：不需要外加任何添加剂或碱，Ph₃P⁺CF₂CO₂^-在温和加热条件下即可释放二氟卡宾(Chem. Commun. 2013, 49, 7513-7515; 2015, 51, 8805-8808; Chem. Eur. J. 2013, 19, 15261-15266)。

    一般认为，三氟甲硫基负离子(CF₃S^-)可由三氟甲基负离子(CF₃^-)与硫反应得到，而三氟甲基负离子(CF₃^-)也能从二氟卡宾(:CF₂)与氟离子(F^-)反应生成。我们发现，由Ph₃P⁺CF₂CO₂^-产生的二氟卡宾确实能与氟离子和硫反应，实现卤代烷的三氟甲硫基化。而且由于该反应无需任何过渡金属、反应速度很快(5分钟)，与哈佛医学院的梁欢课题组合作，将该策略成功应用于¹⁸F标记的三氟甲硫基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13236-13240)。然而，进一步的机理研究表明，从二氟卡宾到三氟甲硫基负离子的转化并非经历上述普遍认为的过程，而是二氟卡宾先与硫反应生成硫代氟光气(S=CF₂)，然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子，这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化，也同样发展成了一种高效的¹⁸F标记方法(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3196-3200)。由于¹⁸F标记的诊断试剂是PET(正电子发射断层扫描)技术的核心与基础，Ph₃P⁺CF₂CO₂^--——这一新的二氟卡宾试剂及其反应在PET医学影像诊断试剂的研究与开发中，有潜在的应用前景。

上述反应展现了二氟卡宾可以成为一种制备硫代氟光气(S=CF₂)的实用方法。尽管硫代氟光气具有独特的反应性能，但由于其制备困难、沸点低、毒性高等缺点，一直未能实现广泛应用。在上述研究基础上，进一步研究了硫代氟光气的反应。发现硫代氟光气可以与不同结构的胺发生反应，分别得到硫代氟甲酰胺(可进一步转化为三氟甲基胺)、异硫氰和二氟甲硫基取代的芳香杂环。反应温和高效，硫代氟光气不需分离、在反应体系中迅速转化，有效避免了硫代氟光气制备、存储和运输中潜在的危险和不便(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16669-16673)。该反应可以高效构建含二氟甲硫基的芳杂环，相较于该类分子的已有合成方法具有明显优势，有望用于含氟药物的研究开发。

氟卤烷烃导向的氟烷基化

张新刚

金属有机氟化学

简要介绍

2017年度主要开展了氟卤烷烃导向的催化氟烷基化反应研究，包括首次实现了含氟工业原料一氯二氟甲烷（ClCF₂H）的高效转化，以及Pd/Ni催化下偕二氟炔丙基溴对端炔和非活化烷基锌的二氟烷基化。全年共发表了科技论文7篇，包括Nat. Chem. 1篇，Nat. Commun. 1篇， ACS Catal. 1篇。

Pd催化下ClCF₂H的活化

一氯二氟甲烷（ClCF₂H，别称R22）曾经是应用量最大、应用范围最广的一类传统制冷剂。近年来，由于国际环保政策调整，R22作为制冷剂的用量逐年减少。目前，R22作为重要、大宗、廉价氟化工原料（8-10元/千克）主要用于制备含氟聚合物，而从成本效率角度，R22更是一种理想的二氟甲基化试剂，但是到目前为止，利用R22直接对芳香化合物进行二氟甲基化仍然是个挑战，一直没有实现。我们课题组在长期研究过渡金属催化氟烷基化反应的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669），首次发现了钯催化下经历二氟卡宾途径的溴二氟乙酸乙酯对芳基硼酸的二氟甲基化反应 （Org. Lett. 2016, 18, 44）。尽管目前二氟卡宾的金属络合物已经被分离了很多，但是利用金属二氟卡宾中间体进行催化的反应却很少有人研究，存在很大困难。受到上述工作启发，我们采用过渡金属二氟卡宾催化策略，在钯催化下首次成功实现了ClCF₂H对（杂）芳基硼化合物的二氟甲基化，为ClCF₂H的高效转化提供了新的模式，具体见Nat. Chem. 2017, 9, 918。该反应具有反应高效简洁、底物普适性广，氟化试剂成本低廉，官能团兼容性优秀，含氮杂环、复杂生物活性分子均适用等优点。即使是对生物活性分子代谢位点进行后期氟修饰也可以取得良好收率，从而为药物研发提供了高效简便的方法。该工作发表后受到了国际同行的高度关注。美国化学会新闻周刊“Chemical & Engineering News, 2017, 95, 7”以“First direct catalytic difluoromethylations from ClCF₂H”为题进行了报道，并指出“（这一工作）为发展生物活性分子用于药物、农药、香料等提供了新的机遇”，同时援引作者的话“（这一工作）为理解金属含氟卡宾参与的化学反应打开了一扇门”；此外美国化学会新闻栏目“Molecule of the week” Jun.19, 2017, https://www.acs.org/content/acs/en/molecule-of-the-week/archive/c/chlorodifluoromethane.html以及Syfacts 2017, 13, 1126都对其进行了报道。

Ni催化下非活化烷基锌试剂的高选择性偕二氟炔丙基化反应

目前，虽然过渡金属催化的氟烷基化已经报道了很多，但是它们大多局限在对芳基的氟烷基化上，对于非活化Csp³的催化氟烷基化报道的却很少，存在很大挑战。我们课题组在前期镍催化氟烷基化反应研究的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9909），以偕二氟炔丙基溴为氟源，在镍催化下首次成功实现了对非活化烷基锌试剂的二氟烷基化，具体见Nat. Commun. 2017, 8, 1460。该反应高效简洁、官能团兼容性好，具有优秀的区域专一性（没有联烯产物生成），并且可以实现对烷基链任意位点进行二氟亚甲基的引入，避免了之前需要进行多步官能团转化的缺陷。更为重要的是该反应所得产物可以作为关键中间体实现一系列含氟生物活性分子的合成，为新药研发提供了高效简洁方法。机理研究表明，该反应经历了偕二氟炔丙基自由基中间体；当量金属络合物实验表明该反应先由Ni(I)与烷基锌转金属产生[Ni(I)Alkyl]物种，然后再进行后续反应，从而阐释了氟烷基化的途径。该工作目前接受Synform邀稿作为“literature coverage”进行报道。

钯催化下端炔的偕二氟炔丙基化反应

我们利用钯作为催化剂首次实现了形式上亲电的偕二氟炔丙基溴对端炔的Sonogashia偶联反应。由于氟原子的强吸电子效应，氟卤烷烃很容易发生电子转移反应产生氟烷基自由基，从而使过渡金属催化下氟卤烷烃与端炔的偶联反应主要以自由基加成的路径产生烯烃或者聚合物，很难实现Sonogashia偶联反应。在我们报道该反应之前，它从来没被实现过。我们通过催化剂与配体的精细调控，采用P(o-Tol)₃为配体，Pd₂(dba)₃×CHCl₃为催化剂，成功实现了形式上亲电的端炔二氟烷基化反应，具体见ACS Catal. 2017, 7, 896。

亲电氟烷基化试剂的创制及反应研究

沈其龙

有机氟化学

简要介绍

利用亲电氟烷基化试剂与亲核试剂反应，是将氟烷基引入有机分子的重要方法之一。我们课题组自2010年以来，一直致力于发展简单易得、价廉同时高反应活性的亲电氟烷基化试剂。我们成功地开发了一系列新型亲电氟烷基化试剂，包括第一、二、三代亲电三氟甲硫基试剂、首例亲电二氟甲硫基化试剂、首例自由基二氟甲硫基化试剂和首例自由基一氟甲硫基化试剂； 发展了一类结构全新的基于硫叶立德骨架的亲电三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基试剂。目前这些试剂已在百灵威公司销售。我们所发展的三氟甲硫基糖精试剂被国外同行称为“沈试剂”（Shen reagent）， 有关该试剂的相关专利目前已以无形资产作价投资，成立深圳邦奇氟医学材料有限公司进行产业化推广。有关亲电三氟甲硫基试剂的工作两次被美国化学会(Chemical & Engineering News)周刊以分别以“Fluorine Chemistry Continues Apace”和“Sweet Fluorinating Agent From Saccharin”为题进行了详细的介绍，由于我们在亲电三氟甲硫基试剂方面系统的开创性工作， Accounts of Chemical Research邀请我们撰写了一篇关于亲电三氟甲硫基试剂的综述。我们所发展的二氟甲硫基试剂也被 Chemical & Engineering News周刊以“Fluorine Double Take”为题进行了详细的介绍。除此之外，我们从金属有机反应的机理研究出发，发展了一系列过渡金属催化的三氟甲基化和二氟甲基化反应，其中我们所发展的三氟甲基化的方法被Chemical & Engineering News的题为“Dabbling in Fluorine”的封面文章选中，作为该期杂志封面九个反应中的一个。

2017年继续发展高效易得的亲电氟烷基化试剂： （1）发展了首例光学活性三氟甲硫基试剂； （2）发展了首例自由基一氟甲硫基试剂； （3） 发展了基于邻苯二甲酰亚胺骨架的亲电二氟烷硫基试剂；

（4） 发展了一个镍催化不对称Suzuki-Miyaura偶联的方法高效构建含三氟甲氧基的手性中心； （5）发展了一个杂环卤化物高效二氟甲基化的新反应。

首例光学活性三氟甲硫基试剂的创制及其反应性能研究

三氟甲硫基是亲酯性最高的官能团之一，引入到小分子后能显著地增强小分子的脂溶性，增加其穿透过细胞膜的能力，促进化合物的跨膜吸收; 同时因为三氟甲硫基是强吸电子基团，含三氟甲硫基的药物分子往往较稳定，使其在生物体内不易被氧化酶所代谢。因此含三氟甲硫基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到了广泛的应用。在过去的十年时间，一系列的亲电三氟甲硫基化试剂已被报道，然而光学活性三氟甲硫基试剂尚未见诸报道。沈其龙课题组成功的发展了首个基于樟脑内磺酰胺骨架的光学活性三氟甲硫基化试剂，这类试剂可以与b-酮酸酯、氧化吲哚及苯并呋喃酮反应， 以良好到优秀的对映选择性得到相应的光学活性三氟甲硫基化产物 (Org. Chem. Front. 2017, 4, 1051) 。

首例自由基一氟甲基硫代苯磺酸酯的创制及其反应性能研究

与三氟甲硫基（SCF3）及二氟甲硫基（SCF2H）类似，一氟甲硫基（SCH2F）也是一个重要的氟烷基。然而文献中对于一氟甲硫基的引入方法报道相对较少，直接引入方法还没有被报道。沈其龙课题组与吕龙课题组合作，成功的发展了首例亲电一氟甲硫基化试剂-一氟甲基硫代苯磺酸酯。该试剂可以在硝酸银／过硫酸钾作用下，与未活化末端烯烃发生一氟甲硫基／砜基双官能团化反应。该反应在室温下就能发生，底物适用性广，官能团兼容性好， 收率良好到优秀。同时，在硫酸铜催化下，该试剂可以与芳基硼酸发生偶联反应，高产率地得到一氟甲基芳基硫醚 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11575)。

亲电二氟烷硫基试剂的创制及其反应性能研究

氟烷硫基作为重要的含氟基团，在农药和医药分子中有着重要的应用。近年来，人们发展了一系列向分子中引入三氟甲硫基（SCF3）二氟甲硫基（SCF2H）。类似地。二氟烷硫基（SCF2R）的的引入方法的研究也越来越收到重视，主要是因为通过改变二氟烷硫基上的R基团，可以提供二氟烷硫基的官能团多样性。沈其龙课题组与吕龙课题组合作，成功的发展了高活性的亲电二氟烷硫基化试剂。在MgBr2作用下，该试剂可以与一系列富电子芳烃发生Friedel-Crafts类型的亲电氟烷硫基化反应，也可以与硫醇反应生成双硫化合物。在碱性条件下，可以与b-酮酸酯、氧化吲哚及苯并呋喃酮反应， 以良好到优秀的产率得到相应的氟烷硫基化产物。同时，研究表明，在温和条件下，该氟烷硫基中的酯基可以转化为相应的羧酸、酰胺、酮或还原成醇，同时在银盐作用下，可以发生脱羧官能团化反应，生成相应的卤素等化合物 (Org. Lett. 2017, 19, 1032)。