回顾点击化学理念提出之前的有机合成发展,二战后美国主导了该领域的前沿,研究工作侧重于通过碳碳键(C-C)的构建合成复杂的分子结构(特别是天然产物),涌现出以R. B. Woodward和E. J. Corey 等为代表的全合成大师。他们的工作体现了人们挑战自然的勇气,报道的一些新颖合成方法也让有机化学的内容更加丰富和系统化,但这些反应常因为操作难度高或产率较低,而不易被其他领域的研究者广泛应用。
SuFEx这种特殊的选择性不仅可用于标记蛋白,更对药物筛选具有重要意义。最近,Scripps 研究所的一篇论文探讨了氟磺酰氧基在“反药物合成”(Inverse Drug Discovery)方法学中的应用[15],由该所化学、化学生物学、结构生物学和药物化学的团队共同完成。传统药物筛选通常需要检测某种蛋白与海量小分子之间的相互作用,在蛋白的分离和提取过程中耗时繁多,而反药物合成法则是反其道而行之,期望从细胞或蛋白组中直接挑选出与小分子具有结合能力的蛋白,而氟磺酰氧基便是一个理想的具有高度选择性的亲电官能团。
Sharpless 和董佳家用一种称为“边缘的酸碱反应性(Fringe Acid Base Reactivity)”的理论解释SuFEx这种近乎逆天的选择性,并认为这是一种具有探索意义的广义点击化学理念[1]。而相比于先前的CuAAC一代点击化学反应,董佳家强调: “虽然设计原则和CuAAC反应一致,但是一代点击反应是A官能团绝大多数条件稳定,遇到催化条件和官能团B会正交高效链接。而SuFEx最强大的一点是只有A官能团,B不确定,由系统决定。 第一代反应是A+B最高的反应性代表,第二代点击化学SuFEx是如何实现A+系统。” 换句话说,“CuAAC是研究工具,而SuFEx更像是一个发现工具。”
[10] B. Gao, L. Zhang, Q. Zheng, F. Zhou, L. M. Klivansky, J. Lu, Y. Liu, J. Dong, P. Wu, K. B. Sharpless, Nature Chemistry 2017, 9, 1083.
[11] H. Zhu, D. Chen, N. Li, Q. Xu, H. Li, J. He, H. Wang, P. Wu, J. Lu, Chem. Eur. J. 2017, 23, 14712.
[12] J. Yatvin, K. Brooks, J. Locklin, Chem. Eur. J. 2016, 22, 16348.
[13] Q. Liang, P. Xing, Z. Huang, J. Dong, K. B. Sharpless, X. Li, B. Jiang, Org. Lett. 2015, 17, 1942.
[14] W.Chen, J. Dong, L. Plate, D. E. Mortenson,G. J. Brighty, S. Li, Y. Liu, A. Galmozzi, P. S. Lee, J. J. Hulce, B. F. Cravatt, E. Saez, E. T. Powers, Ian A. Wilson, K. Barry Sharpless, J. W. Kelly, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7353.
[15] D. E. Mortenson, G. J. Brighty, Lars Plate, Grant Bare, Wentao Chen, Suhua Li, Hua Wang, Benjamin F. Cravatt, Stefano Forli, Evan T. Powers, K. Barry Sharpless, Ian A. Wilson, and Jeffery W. Kelly J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.7b08366, ASAP