（一）氟化反应：新试剂及新应用

1. 一类新的脱氧氟化试剂：1,2-二芳基-3,3-二氟环丙烯（CpFluors）

目前已有的醇类氟化试剂从结构类型上来看主要可以分为两大类：一类是基于含氮骨架的α,α-二氟烷基胺（或α-氟代烯胺）试剂；另一类是基于含硫骨架的氟硫类试剂，包括从SF₄衍生物以及磺酰氟。我们重点实验室将1,2-二芳基-3,3-二氟环丙烯（CpFluors）用于醇的氟化，填补了基于全碳骨架的脱氧氟化试剂这一空白。该反应操作简单，试剂易得（可以方便地通过双芳基炔烃与二氟卡宾的[2+1]环加成反应制得），可以实现对许多一元醇的脱氧氟化反应；而对于二元醇底物，则可以得到选择性单氟化产物（图1）。

该研究课题始于2009年，我们重点实验室胡金波课题组经过深入细致的研究，发现利用CpFluors对一元醇所进行的氟化反应与已知的类似氯化反应有很大区别：由于氟离子的亲核性很差，烷氧基环丙烯正离子这一关键中间体发生氟化反应的速率很慢，导致该中间体进一步与醇反应生成环丙烯缩酮中间体，继而与HF发生开环反应得到相应的氟化产物及取代的丙烯酸酯，降低了氟化效率。考察了一系列富电子芳基取代的偕二氟环丙烯对苯丙醇的氟化反应，发现利用4-甲氧基-1-萘基取代的偕二氟环丙烯（CpFluor-MN）或者4-甲氧基苯基取代的偕二氟环丙烯（CpFluor-MP）可以得到较高产率的氟化产物。而对于1,2-以及1,3-二醇底

图1  CpFluors对一元醇以及二元醇的选择性氟化

物，反应经过比较稳定的环状环丙烯缩酮中间体物种可以得到相应的酯化氟化产物。由于缩合过程涉及的环化反应总是有利于环状环丙烯缩酮的生成，因此对试剂电性不是很敏感，苯基取代的偕二氟环丙烯（CpFluor-Ph）可以以很高的产率给出酯化氟化产物。

除了试剂的实用性和结构上的原创性之外，其所参与的脱氧氟化反应还具有机理的独特性（图2）。反应所经历的烷氧基环丙烯正离子中间体的稳定性对取代基的电性尤为敏感，富电子取代基可以稳定该中间体，促进脱氧氟化反应的进行。利用这一反应特性，可以选择性地氟化二元醇中位阻较大的二级醇（羟基更富电子）而保留位阻较小的一级醇（羟基相对缺电子），还可以选择性地氟化位阻相差不大的二元醇分子中，更富电子的醇羟基。其它脱氧氟化试剂是很难较高效率地做到这一点的。

该研究成果发表在《自然•通讯》上发表(Nat. Commun. 2016, 7, 13320)，并且被Synform以“Literature Coverage”的形式进行了详细的专题介绍 (见Synform 2017, 2, A30–A34以及Synform 2017/02封面)

图2  CpFluors对二元醇氟化时的电性选择性

2．酚羟基的羧二氟甲基基化－脱羧氟化：一种从酚合成三氟甲基醚的方法

由于对酚羟基的二氟甲基化反应要比三氟甲基化反应容易进行，因此在酚羟基上引入二氟甲基基团，再通过氟化法引入第三个氟原子，不失为对酚羟基三氟甲基化的一个便捷方法。继我们重点实验室卿凤翎课题组2015年报道了对酚羟基的氧化三氟甲基化以来（ACIE 2015, 54, 11839），胡金波课题组在基于二氟卡宾的二氟甲基化反应研究的基础上，报道了酚羟基的羧二氟甲基化－脱羧氟化，发展了一种从酚合成三氟甲基醚的较为实用的方法（图3）。研究过程中面临的最大挑战是对芳基醚取代的二氟乙酸这一含氟中间体的脱羧氟化。经过条件筛选，当选用SelectFluor II作为氟化试剂时，在银的催化下，可以以较高的产率得到脱羧氟化产物。该研究成果发表在Organic Letters上发表(Org. Lett. 2016, 18, 3754－3757)。与同期Hartwig发表的AgF₂脱羧氟化（ACIE 2016，55，9758）以及Sammis发表的XeF₂脱羧氟化（OL 2016, 18, 4570）相比，该方法所用氟化试剂方便易得，并且仅用催化量的银。

图3  酚羟基的羧二氟甲基基化－脱羧氟化

（二）三氟甲基化反应：新试剂

在有机分子中引入三氟甲基往往可以带来许多独特的性能，这些化合物已经被广泛的应用到医药、农药、材料等领域。三氟甲基化反应的研究是近三十年有机氟化学领域研究的最广泛和最深入的反应，并且得到医药领域的广泛关注。其中著名的三氟甲基化试剂有陈试剂（Chen Reagent），鲁珀特-普拉卡什试剂（Ruppert-Prakash Reagent），梅本试剂（Umemoto Reagent）， 和托格尼试剂（Togni Reagent）。新试剂的发展推动了有机氟化学的进步。

我们重点实验室陈庆云课题组在陈试剂氟砜基二氟乙酸甲酯（FSO₂CF₂COOMe）的基础上，发展了一种更加温和有效的三氟甲基化试剂氟砜基二氟乙酸铜（Cu(O₂CCF₂SO₂F)₂）。该试剂可以非常方便大量地从氟砜基二氟乙酸和碱式碳酸铜的酸碱反应制得，为蓝色固体，在极性溶剂中迅速分解产生高活性CuCF₃物种，可以对芳基卤代烷和苄溴化合物在室温下快速进行三氟甲基化反应（图4）。和陈试剂相比，反应条件更加温和，反应产率通常也更高。文章发表在RSC Adv. 2016, 6, 50250。这个工作同时也申请了专利，今年获得了授权（ZL201310077629.1）。

图4  基于陈试剂发展的新的三氟甲基化试剂

（三）二氟甲基化反应：新试剂、新反应及新方法

1. 基于含氟砜的新型自由基氟烷基化试剂及其应用

我们重点实验室一直致力于基于含氟含硫体系(包括氟烷基砜、氟烷基亚砜亚胺、氟烷基硫醚等)的新型氟烷基化反应和氟烯化反应研究, 并且做出了系统性的工作。近些年来，因为温和的反应条件和良好的官能团兼容性，可见光氧化还原催化条件下的自由基氟烷基化反应受到了化学家们极大地关注。胡金波课题组成功发展了氟烷基砜的新的合成用途――作为自由基氟烷基化试剂（图5）。使用可见光氧化还原催化的温和反应条件，通过对杂芳基氟烷基砜的单电子还原得到氟烷基自由基，实现了对模板底物异腈的各种自由基氟烷基化反应。与已知的自由基氟烷基化方法相比较，该方法所用到的氟烷基砜试剂不仅原料易得，操作简单，而且氟烷基可以灵活多变，可适用于多种不同自由基氟烷基化反应，有望在更多自由基氟烷基化反应中得到应用。该方法不仅拓展了氟烷基砜的合成应用，而且为各种氟烷基自由基找到了新型实用的统一前体。该工作在《德国应用化学》发表（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2743 – 2747；被选登在内封面亮点介绍；被2016年第4期《有机化学》亮点介绍）

图5  基于含氟砜的新型自由基氟烷基化反应

此外，2016年，胡金波课题组结合他们在三氟、二氟、一氟甲基化反应方面的大量研究工作，应邀在Chemical Society Reviews以氟烷基化中的氟效应为主题，发表了Tutorial Review （Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 5441-5454; 被选作封面）（图6）。

图6  氟烷基化中的氟效应

2、 基于硫叶立德的高活性亲电二氟甲基试剂的创制及其与脂肪醇的反应

在氟烷基官能团中，二氟甲基性质独特，由于其与羟基及氨基在酸碱性和电性上相似，容易产生分子内以及分子间的氢键等次级相互作用，增强药物分子与酶之间的结合能力，因此药物化学家在设计药物分子结构时通常把二氟甲基当作是羟基及氨基的生物电子等排体。而如何在发展温和条件下向小分子引入二氟甲基是有机氟化学领域研究的难点。

利用亲电二氟甲基化试剂与亲核试剂反应是合成二氟甲基化的化合物的一个高效简洁的方法。然而，亲电二氟甲基化试剂易在碱性条件下易发生去质子化生成二氟卡宾，随即发生二氟卡宾类型的反应。因而，发展高活性的亲电二氟甲基化试剂是一个挑战性的课题。我们重点实验室沈其龙课题组发现二氟甲基取代的硫叶立德试剂是一个很好的亲电二氟甲基化试剂。该试剂在室温下稳定，对水和光都不敏感。在Lewis acid或Bronsted酸的作用下，该试剂可以与脂肪醇发生直接的亲核二氟甲基化反应，高产率地生成二氟甲基烷基醚类化合物(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9050)（图7）。利用氘代二氟甲基取代的硫叶立德试剂与脂肪醇反应时，没有发生氢氘交换反应，该结果表明二氟甲基取代的硫叶立德试剂与脂肪醇反应并没有经历二氟卡宾中间体，而是一个直接的亲核取代反应。

图7

3.      基于二氟亚甲基羧酸鏻内盐的钯催化二氟卡宾转移

我们重点实验室肖吉昌课题组在首次合成二氟亚甲基羧酸鏻内盐Ph₃P⁺CF₂CO₂^- (PDFA)之后发现，该内盐不但是一个温和的磷叶立德试剂，还是一个高效的二氟卡宾试剂。金属二氟卡宾的研究由来已久，但是发展相当缓慢，特别是金属催化二氟卡宾转移的研究领域几乎没有突破。他们后续研究发现，Pd与PDFA很容易形成一个络合物(PdCF₂)₃，推测该络合物是钯-二氟卡宾单体三聚而得到的。既然钯-二氟卡宾可以产生，那就有望以钯实现二氟卡宾的转移。于是设计了多种反应类型并进行尝试，以催化二氟卡宾转移的方式实现了硼酸与二氟卡宾的偶联得到二氟甲基取代产物（图8）。该反应条件温和，适用性较广，不仅可适用于芳基硼酸，还可适用于烯基硼酸。该研究对金属二氟卡宾化学的研究具有很大的推动作用。(具体见Org. Lett. 2016, 18, 4384-4387)

图8

4、基于氟烷基季鏻盐的可见光引发的反应：

氟烷基季鏻盐是一类经典的含氟试剂。它们易于制备比较稳定，通常被作为氟化的叶立德前体，广泛地应用于制备结构多样的含氟化合物。然而，关于氟烷基季鏻盐在其他方面的应用研究则极少被报道。

我们重点实验室卿凤翎课题组在近几年对于可见光引发的氟烷基化反应的研究基础上，首次发现溴二氟甲基三苯基膦季鏻盐可以作为良好的溴二氟甲基（CF₂Br）自由基源应用于烯烃的氢化溴二氟甲基化和氢化二氟甲基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1479）。在此工作基础上，他们进一步研究发现二氟甲基三苯基膦季鏻盐同样也可以作为二氟甲基（CF₂H）自由基源应用于烯烃的氧化二氟甲基化（J. Org. Chem. 2016, 81, 7001）和溴化二氟甲基化（Org. Lett. 2016, 18, 2419）（图9）。与通常的氟烷基季鏻盐的反应模式（C―X或C―H断裂）不同，可见光引发下C―P键的断裂是优先的。另外值得注意的是：这两类氟烷基季鏻盐作为稳定易操作的自由基类型氟烷基化试剂，相比其他的自由基类型氟烷基化试剂更为廉价易得，应用前景也更为广泛。

图9  可见光引发的氟烷基季鏻盐的反应

5、基于氟烷基季鏻盐的亲核二氟甲基化反应：亲电性鏻盐的亲核反应

2016年度，我们重点实验室肖吉昌课题组实现了有机盐中间体到反应试剂的转变：在深入研究有机盐(包括鏻盐和锍盐)中间体之后发展出各种不同的含氟试剂，并认识氟化学及相关化学的反应规律。研究过程中他们发现：PDFA在酸性条件下容易转化为二氟甲基鏻盐Ph₃P⁺CF₂H X^-。由于二氟甲基鏻盐的简便合成，他们在深入研究其反应活性的基础上开辟了鏻盐新的应用领域：以亲电性鏻盐实现亲核反应。

① 鏻盐Ph₃P⁺CF₂H Br^-的亲核二氟甲基化

很显然，鏻盐Ph₃P⁺CF₂H Br^-是一种有效的磷叶立德试剂。肖吉昌课题组之前也的确发现，该鏻盐在DBU作用下会产生磷叶立德Ph₃P⁺CF₂^-，从而与醛顺利发生Wittig反应。意外的是，如果以碳酸铯作碱，Wittig反应却完全被抑制，发生的却是亲核二氟甲基化，得到二氟甲基取代的醇。该反应不仅适用于芳香醛，也适用于芳香酮。

对反应机理进行仔细考察，发现鏻盐在碳酸铯作用下产生的并不是磷叶立德，而是亲核性的二氟甲基物种。该中间体可实现对羰基底物的二氟甲基化（图10）。鏻盐的阳离子具有较强的亲电性，但在碳酸铯作用下却可作为亲核性中间体用于构建C-C键。这是鏻盐化学的一个全新应用，对鏻盐化学的发展有重大的推动意义。值得注意的是，鏻盐中有三个苯基、只有一个二氟甲基，但发生的却是二氟甲基化，而不发生苯基化，说明反应具有很高的选择性。(具体见Org. Lett. 2016, 18, 3206-3209)

图10

② 鏻盐Ar₃P⁺Ar’ X^-的亲核芳基化

前面提到，二氟甲基鏻盐只发生二氟甲基化而不发生苯基化，这引起肖吉昌课题组的思考：如何改造鏻盐才能发生苯基化？很显然，用四苯基鏻盐就会发生苯基化。果然，四苯基鏻盐Ph₄P⁺ X^-在碳酸铯的作用下可实现醛、酮和亚胺的苯基化。而当鏻盐上接有不同芳基时，缺电子芳基会优先从鏻盐上离去并进攻底物而实现芳基化（图11）。该芳基化具有具有十分广泛的适用性，可适用于芳香醛、脂肪醛、芳香酮、脂肪酮和亚胺。尤其值得注意的是，可烯醇化的醛或酮也能被有效转化，这说明亲核性的芳基物种中间体碱性较弱而亲核性较强。反应的官能团容忍性很好：尽管氰基和酯基都具有较强的亲电性，但这些基团在反应中都不会发生转化。值得一提的是，反应对水不是特别敏感，这与格氏反应相比具有很大的优越性。 (具体见Nat. Commun. 2016, 7, 10337)

图11

③ 鏻盐Ph₃P⁺CF₂CH₃ BF₄^-的二氟乙基化

鏻盐的芳基化和二氟甲基化开拓了鏻盐化学的一个新应用，肖吉昌课题组对这个特性继续深入研究，发现偕二氟乙基鏻盐Ph₃P⁺CF₂CH₃ BF₄^-可以实现醛和亚胺的二氟乙基化，反应具有较好的适用性和官能团容忍性（图12）。构建偕二氟乙基CF₂CH₃的方法并不多，相比之下，这是一种温和有效的方法。Ph₃P⁺CF₂CH₃ BF₄^-合成简单，具有很好的应用前景。(具体见J. Org. Chem. 2016, 81, 12084-12090)

图12

6. 双(二氟甲基)三甲基硅负离子：TMSCF₂H对可烯醇化酮亲核二氟甲基化的关键中间体

     (二氟甲基)三甲基硅烷（TMSCF₂H）是Ruppert-Prakash试剂 (TMSCF₃) 的类似物。 自从2011年我们重点实验室首次系统研究了TMSCF₂H作为二氟甲基负离子源，对醛、酮、亚胺的亲核二氟甲基化（Org. Lett. 2011, 13, 5342）以来，已被比较广泛地用于各种二氟甲基化反应中。但是，与TMSCF₃相比，由于二氟甲基的吸电子能力比三氟甲基弱， TMSCF₂H的反应性与TMSCF₃存在显著的差别。以TMSCF₃进行的三氟甲基化反应在各种Lewis碱的活化下，可以顺利发生；而类似的二氟甲基化却对反应条件要求比较苛刻，存在明显的溶剂效应以及碱效应，对所适用的底物范围有所限制。例如，对芳香醛的亲核二氟甲基化需要在极性溶剂中进行，在非极性溶剂中无法进行；对双芳基酮的亲核二氟甲基化，需要用当量的叔丁醇钾，催化量的氟化铯不能引发反应。长期以来，TMSCF₂H不能高效实现对可烯醇化酮的亲核二氟甲基化。

2016年，胡金波课题组在研究对可烯醇化的酮的亲核二氟甲基化中，首次观察到双(二氟甲基)三甲基硅负离子 [Me₃Si(CF₂H)₂]^- 这一超配位硅物种，通过详细的机理研究指出该物种是反应中的一个关键中间体，起到了储存二氟甲基负离子的作用，可以抑制由于裸露的二氟甲基负离子较强的碱性所引起的烯醇化反应，从而促进对易烯醇化酮的二氟甲基加成反应；并且首次揭示了通常被忽略的双氟烷基超配位硅物种在氟烷基化中可以发挥重要作用（图13）。该研究成果发表在《德国应用化学》上（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12632 –12636；被Synfact收录，Synfact 2016, 12, 1256）。

图13 双(二氟甲基)三甲基硅负离子：TMSCF₂H对可烯醇化酮亲核二氟甲基化的关键中间体

（四）二氟烷基化反应：新反应、新方法及新认识

基于目前存在大量廉价易得的氟卤烷烃工业原料，尤其是氟利昂不能得到合理利用与转化。本年度我们重点实验室张新刚课题组在2015年度工作的基础上，集中精力继续开展了过渡金属催化下基于氟卤烷烃的催化氟烷基化反应研究。此外，我们重点实验室卿凤翎课题组探索了可见光引发下利用易得的陈试剂的自由基类型的二氟乙酸酯（CF₂CO₂R）化反应。

1、氟卤烷烃导向的催化氟烷基化：Pd催化下经历二氟卡宾中间体的二氟甲基化反应

虽然目前已有不少二氟卡宾金属络合物被分离出来，但是利用二氟卡宾金属中间体进行催化的反应，却一直十分困难。主要是由于目前存在的一些二氟金属中间体都较为惰性，不易发生催化反应；同时，二氟卡宾本身反应活性很高，在与金属结合之前很容易发生一系列副反应，从而造成催化反应很难控制。在他们开展这个课题之前，对于过渡金属催化涉及M=CF₂物种构筑C-CF₂单键的反应从来没有报道和实现过。张新刚课题组在钯催化下以廉价易得的BrCF₂CO₂Et为原料，发现可以通过钯催化实现经历二氟卡宾中间体的芳基硼酸二氟甲基化反应 (图14)。通过反应动力学，反应中间体以及光电子能谱进行机理研究，表明该反应是一个经历二氟卡宾中间体的反应，并且其转化途径没有经历经典C-H化学的芳基迁移插入卡宾的途径。这是首例过渡金属催化下经历二氟卡宾金属中间体形成碳-氟碳单键（C-CF₂）的催化反应。该反应的成功实现不仅为芳烃化合物的二氟甲基化提供了高效温和的方法，而且为二氟卡宾的过渡金属催化提供了新思路（具体见Org. Lett. 2016, 18，44-47）。该反应具有底物普适性广，官能团兼容性出色，即使对于溴，羟基都表现出良好的兼容性。应用该方法可以快速实现复杂分子的后期氟修饰，从而为药物化学的研究提供了高效快捷的方法。目前，基于这一重要发现，他们正在进行相关机理以及衍生反应的详细研究。

图14  Pd催化下经历二氟卡宾中间体的二氟甲基化反应

2、氟卤烷烃导向的催化氟烷基化：钯催化下氟卤烷烃的插羰反应

虽然，过渡金属催化的插羰反应在经典C-H化学中已经有了长足的发展，但是对于有机氟化学来讲，过渡金属催化下氟烷基的插羰反应却从来没有实现过，具有很大的挑战。原因在于氟烷基碳金属键（R_f-M）具有强键能很难发生断裂进行插羰。已有报道的一些实例主要是研究当量氟烷基金属的插羰反应。同时，当氟烷基金属发生插羰之后形成的酰基金属物种R_f-CO-M由于氟烷基的强吸电子作用热力学不稳定更倾向于发生脱羰致使反应很难进行。这是目前有机氟化学中的一个难题。张新刚课题组以钯为催化剂，设计了经历单电子转移反应致使氟卤烷烃产生自由基后，再与CO生成氟烷基酰基自由基的策略，避免了CO对氟烷基金属键的直接插入；以及采用具有大二面角的Xantphos作为配体加速还原消除，首次成功实现了二氟烷基溴代物与芳基硼酸的催化插羰反应（图15，具体见Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10401-10405）。该反应底物普适广，不同的二氟溴代烷烃都适用；官能团兼容性优秀，即使苯酚和含氮杂环也适用。所得产物可以作为重要含氟砌块进行进一步衍生。有趣的是，他们发现工业原料二氟烷基溴代物BrCF₂CO₂Et既可以作为CO碳源，又可以作为含氟试剂发生自洽的插羰反应。这是有机氟化学独有的化学反应，从而丰富和促进了有机氟化学的发展。目前，相关反应机理和衍生反应正在进行之中。

图15  钯催化下氟卤烷烃的插羰反应

3、氟卤烷烃导向的催化氟烷基化：镍催化下芳基硼酸与非活化二氟溴代烷烃的氟烷基化反应

虽然，目前芳基化合物的二氟烷基化有了一定发展，但是已有方法基本局限于采用活化的二氟烷基试剂（如二氟亚甲基邻位具有p体系）对芳香化合物进行二氟烷基化。直接采用非活化的二氟烷基卤代物（例如具有b-H）进行氟化反应一直没有实现，具有很大的挑战。张新刚课题组在前期首次实现镍催化下芳基硼酸与活化二氟烷基溴代物交叉偶联的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9909; Chemical & Engineering News 2014, 92, 25），提出Ni与双齿配体和单齿配（2+1）的配位模式，实现了镍催化下芳基（杂芳基）硼酸与非活化二氟烷基溴的偶联反应，并且在一定程度上解决了长期以来镍催化下烷基化体系对含氮杂环亲核试剂兼容性差的问题 （图16，具体见Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5837; Synfacts 2016, 12, 0629）。这是首例过渡金属催化下非活化二氟烷基溴与芳基金属试剂的偶联反应。该方法具有廉价、温和、高效、广谱适用等特点，还能直接用于含氟生物活性分子的合成以及生物活性分子的后期氟修饰，为药物研发提供了高效实用的方法。

图16  镍催化下芳基硼酸与非活化二氟溴代烷烃的氟烷基化反应

4、氟卤烷烃导向的催化氟烷基化：镍催化下二氟烷基卤代物与烯胺、芳基硼酸的串联反应

在上述镍催化二氟烷基化研究的基础上，我们重点实验室张新刚课题组提出了氟卤烷烃与烯烃和芳基硼酸的串联三组分反应。这一反应由于存在各组分之间的交叉偶联反应以及氟卤烷烃的自偶联和脱卤氢化反应，十分难以控制，到目前为止还没有被成功实现过。即使是非氟底物的反应，在他们完成工作准备投稿的时候，也仅有一例成功报道（Baran, P. S. et al. Science, 2016, 352, 801）。他们采用富电子烯胺控制反应速率抑制芳基硼酸和二氟烷基卤代物的交叉偶联反应；利用烯胺上的羰基作为辅助螯合基团防止b-H消除，加速第三组分芳基硼酸的偶联，首次成功实现了镍催化下二氟烷基溴、氯与烯胺和芳基硼酸的三组分串联反应（图17，具体见Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12270）。该反应底物普适性广，不同的二氟烷基卤代物均适用。并且，利用该法可以一锅四步高效合成含氟生物活性分子中间体。更为重要的是，利用手性二胺作为配体，他们还可以实现手性中心的立体选择性构筑，为含氟化合物的立体选择性合成提供了新的思路。

图17  镍催化下二氟烷基卤代物与烯胺、芳基硼酸的串联反应

5、可见光引发的陈试剂的自由基二氟烷基化反应

在完成可见光引发下自由基类型的溴二氟甲基化和二氟甲基化试剂的研究后，我们重点实验室卿凤翎课题组还探索了可见光引发下自由基类型的二氟乙酸酯（CF₂CO₂R）化试剂。

我们重点实验室陈庆云院士于1993年报道的陈试剂（FO₂SCF₂CO₂Me）是一个在学术和工业界应用极其广泛的三氟甲基化试剂。我们重点实验室卿凤翎课题组考察该试剂的结构，认为该试剂的磺酰氟（SO₂F）单元在可见光引发下可能脱离产生二氟乙酸甲酯（CF₂CO₂Me）自由基。通过条件筛选，以陈试剂为CF₂CO₂Me自由基源顺利地实现了对于烯烃和芳香类化合物的二氟乙酸甲酯化（Org. Lett. 2016, 18, 5130）（图18）。该工作进一步拓展了陈试剂的应用范围。

图18  可见光引发的陈试剂的反应

（五）高立体选择性的羰基烯化反应：利用新试剂合成Z式或E式端基单氟烯烃

端基单氟烯烃片段广泛存在于生物酶抑制剂当中，但是不同立体构型的单氟烯烃，表现出的生物活性通常具有巨大的差异。因此，立体选择性地合成单氟烯烃一直以来都是化学家非常关注的问题。然而，诸如经典的wittig反应、Julia-Kocienski反应或HWE反应通常具有较低的Z/E选择性（JACS 1985, 107, 2811； JFC 2010, 131, 1192； JACS 1991, 113, 7439.）。最近，Boston大学的Hoveyda教授发展的钼催化烯烃复分解的方法，只能局限于二取代端基单氟烯烃的底物（Science 2016, 352, 569）。因此，对于三取代的端基单氟烯烃的立体选择性合成仍然是一个没有解决的问题。

我们重点实验室胡金波课题组首次发现，氟代的亚砜亚胺试剂可以与羰基化合物发生反应，经过Smiles重排过程，最终能够以优秀的收率，高的立体选择性得到三取代的端基单氟烯烃（图19）。该方法具有良好的底物普适性，对于杂环类底物也能够很好的兼容，如噻唑、噻吩、吡啶、吲哚以及喹啉等，都能够得到95/5左右的立体选择性。运用该方法也能完成二取代的端基单氟烯烃的立体选择性合成。而且，该方法可被用于合成BPAO酶的抑制剂MDL72161，以及复杂分子的后期修饰（如氟哌啶醇和甾体类似物）。该反应不仅提供了一种高立体选择性合成端基单氟烯烃的方法，而且也展示出氟代亚砜亚胺化合物一种新的反应性。

该研究成果发表在《德国应用化学》上（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 619–623）。文章在线发表当天，美国MIT的Buchwald教授专门发来邮件，祝贺这一漂亮工作的发表。.

图19  基于含氟亚砜亚胺的高立体选择性的羰基烯化反应

（六）二氟甲硫醚与三氟甲基硫醚的合成：新试剂的创制及其反应

1、 结构简洁、易合成的高效自由基二氟甲硫基化试剂

在众多的氟烷基中，二氟甲硫基的特点鲜明，对于药物化学家来说是一个重要官能团。首先，二氟甲硫基的脂溶性小于与它结构类似的脂溶性最强的三氟甲硫基，通过引入二氟甲硫基或三氟甲硫基，药物化学家可以灵活地调控药物穿透过细胞膜的能力；其次，二氟甲硫基上的氢原子呈弱酸性，是弱的氢键给体，药物分子引 入二氟甲硫基后，可以增强与靶点蛋白之间的作用，提高药物分子与靶点蛋白的结合选择性。因此，含二氟甲硫基的化合物在医药和农药等领域的潜在应用性十分可期。

我们重点实验室沈其龙课题组与吕龙课题组合作）成功地发展了首例自由基二氟甲硫基化试剂-PhSO₂SCF₂H。该试剂以易得的二氟甲基苄基硫醚为原料，氯化后现场生成关键中间体[HCF₂SCl],该中间体不经分离，直接与PhSO₂Na反应，在20g规模上可以以72%的收率高效制备。该试剂对空气、水和光都不敏感。在银催化剂作用下，该试剂可以与芳基硼酸、脂肪族硼酸发生自由基二氟甲硫基化反应，与脂肪族羧酸发生Hunsdiecker类型的脱羧二氟甲硫基化反应，同时在室温条件下，可以与烯烃发生自由基二氟甲硫基化加成反应（图20）。该结果为向有机小分子引入二氟甲硫基提供了一个简便可靠的新方法。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15807.

图20

2、 钯催化的卤代杂环的二氟甲硫基化反应

杂环芳烃是许多药物和农药分子的重要结构单元，而二氟甲硫基的引入有能有效地改善药物和农药分子的许多物理、化学和生物性质，因此同时引入二氟甲硫基和杂环芳烃或许能够起到协同作用。然而，能够有效地把二氟甲硫基引入杂环芳烃、特别是缺电子杂环化合物的方法并不多。

在2015年发展首例亲核二氟甲硫基试剂[(SIPr)AgSCF₂H](Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7648)的基础上，我们重点实验室沈其龙课题组发展了一个温和条件下，钯催化的卤代杂环包括溴取代或碘取代的吡啶、喹啉、异喹啉、吲哚、吡唑、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃等与[(SIPr)AgSCF₂H]偶联制备二氟甲硫基取代的杂环芳烃的新方法（图21）。该方法条件温和、官能团兼容性好，为药物化学家引入二氟甲硫基化的杂环芳烃类化合物提供了一个简便的新工具(Chem. Sci. 2016, 7, 3757)。

图21

3、 高活性的亲电三氟甲硫基试剂的创制及其反应

三氟甲硫基是一个脂溶性很强的含氟官能团，引入到小分子后能增加小分子穿透过细胞膜的能力，直接增进化合物的跨膜吸收。同时因为三氟甲硫基是强吸电子基团，含三氟甲硫基的药物分子往往在酸性环境中的较稳定，使其在生物体内不易被代谢。因此含三氟甲硫基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到了广泛的应用。2016年，在相继发展第一代亲电三氟甲硫基试剂－三氟甲基次磺酸酯试剂和第 二代亲电三氟甲硫基试剂－三氟甲硫基糖精试剂的基础上，我们重点实验室沈其龙课题组和吕龙课题组合作）发展了一个活性更高的亲电三氟甲硫基试剂－三氟甲硫基二苯磺酰亚胺（图22）。以DMF作为溶剂，80 ^oC条件下，该试剂不需要添加活化剂就可以与富电子芳烃、富电子杂环芳烃甚至推电子基团活化的缺电子杂环芳烃发生Friedel－Crafts类型的亲电三氟甲硫基化反应，与苯乙烯的衍生物发生直接三氟甲硫基化反应高产率地得到三氟甲硫基取代地烯烃类化合物。同时，在室温时，该试剂可以与烯烃发生双官能团化反应(J. Org. Chem. 2016, 81, 7486)。

图22

4、 卤代烷烃的直接亲核取代三氟甲硫基化反应

制备三氟甲硫基取代的烷烃类化合物的最简单的方法是卤代烷烃的直接亲核取代三氟甲硫基化反应。然而，文献中报道的直接亲核取代三氟甲硫基化反应往往局限于活化的卤代烷烃，例如苄溴或烯丙基溴类化合物。我们重点实验室沈其龙课题组与陈庆云课题组合作）发展了一个通用的非活化卤代烷烃的直接三氟甲硫基化反应（图23），该反应条件温和，官能团兼容性好(Chin. J. Chem. 2016, 34, 495)。

图23

5、烷基羧酸的脱羧三氟甲硫基化反应

三氟甲硫基具有强的吸电子性和亲脂性，在很多药物分子中发挥特殊作用，是近年来研究的热点。直接的C(sp³)-H键活化三氟甲硫基化将是一条最为经济和方便的方法之一。 在2015年，我们重点实验室陈庆云课题组研究发现过硫酸钾不单是一种强氧化剂，还能很好地活化惰性C(sp³)-H键产生烷基自由基，在以三氟甲硫银为氟转移试剂时，能够方便高效地生成各种烷基三氟甲硫醚。反应的使用范围广、官能团兼容性好。此方法简单实用高效，能够快速方便地合成各种烷基三氟甲硫醚化合物，但是，此反应通常会得到不同的位置异构体。

2016年，在以上工作的基础上，陈庆云课题组从各种烷基羧酸出发，使用AgSCF₃和selectflour实现了位点选择性地氧化脱羧自由基三氟甲硫基化，反应可以应用于各种烷基羧酸并且具有良好的官能团兼容性（图24）。结果发表在RSC Adv. 2016, 6, DOI: 10.1039/c6ra26133g。

图 24 脱羧三氟甲硫基化反应

（七）β,β,β-三氟烷基化反应、多氟芳基化反应及其它反应

1. 三氟乙基化反应：CF₃CH₂的引入

氟烷基化的研究是有机氟化学的主要研究方向之一。构筑新结构的含氟小分子方法要求发展简单快速、条件温和的反应方法学。三氟乙基是一类重要的氟烷基基团，在一些药物分子中起到至关重要的作用（图25）。

图25 一些具有生理活性的含三氟乙基的化合物

向分子中引入三氟乙基的方法学远远滞后于三氟甲基化反应的研究。因此，我们重点实验室陈庆云课题组开展了从易得的原料出发，方便有效的合成各种三氟乙基化合物的研究。在2015年，发表了可见光催化的三氟乙基双官能团化反应：反应从易得的三氟碘乙烷出发，在铱催化剂和可见光的共同作用下，实现了苯乙烯、普通烷基烯烃和富电子的烯醇硅醚的三氟乙基化修饰，同时形成另一C-C、C-O、C-I或C=O键，文章发表在Org. Lett. 和 Synthesis上。同年，积极开展氟氯烷烃的转化工作： 在该工作中他们实现的HCFC-123 的惰性C-Cl键的活化，将面临禁用的氟氯烷烃转化为有用的三氟乙基炔，并实现了三氟乙基炔的Click反应，区域选择性的构建了含氟三氮唑，研究工作总结在Org. Chem. Front. 和Synthesis上。

今年，我们重点实验室陈庆云课题组深入发展了三氟乙基化方法学的研究，实现了HCFC-123与二炔和亚磷酸酯的反应（图26）。在铜的促进作用下，1,3-二炔与HCFC-123反应生成不对称的三氟乙基二炔。三氟乙基二炔与羟胺和叠氮化合物反应，可以生产异恶唑和三唑化合物，工作被Tetrahedron Lett. 2016, 57, 5757报道。同样，在铜的促进作用下，亚磷酸酯和HCFC-123反应生成三氟乙基膦酸酯，反应可以在1 升的高压釜进行，一次可以合成大于30克的产品，文章发表在Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1988上。

图26 三氟乙基化反应

2. （α-三氟甲基）烷基化反应：含有三氟甲基季碳中心（TFQC）的构筑

我们重点实验室陈庆云课题组一直坚持含氟新结构，即三氟甲基季碳中心（TFQC）的构筑的工作，曾通过三氟甲基碳负离子与亲电试剂反应来构筑三氟甲基季碳中心。后续研究发现：通过大位阻的阳离子配对，能提高碳负离子的稳定性，从而发生烷基化反应，高产率的得到产物。他们还发现，使用高活性的亲电试剂，也能加快烷基反应，有效的形成碳碳键，抑制了脱氟这个不利过程。因此，他们实现了有机膦催化的三氟甲基酯的迈克尔加成反应和钯催化的三氟甲基酯的C-H烯丙基化反应。但是这类离子型反应的底物局限性较大。

为了克服底物局限性，陈庆云课题组采取了自由基的方法，取得了一定的进步。自由基的方法也是来源于他们对离子型反应的研究。他们发现，如下图，含三氟甲基的推拉烯烃非常容易发生亲电反应。该富电子性可以通过¹³C NMR揭示，因此该烯烃是很好的亲电反应中的受体。因此，他们对该化合物进行了亲电溴化反应，生成了三氟甲基取代的叔溴化合物（见下图）。经测量，三氟甲基取代的叔溴化合物的氧化还原电位是 -0.63 V，适合在光催化的条件下发生单电子转移反应，从而产生自由基。

该叔溴化合物，在可见光催化的条件下，对富电子烯烃、苯乙烯和普通烯烃反应，生成丁内酰胺的产物（图27）。类似的条件下，与炔烃反应，生成原子转移自由基加成的产物（见下图）。反应经过自由基历程，条件温和，一次形成数根键，在与烯烃反应时同时开环（恶唑环）又成环（内酰胺环）。这个反应充分体现了可见光催化体系采用绿色能源、兼容各种反应、便于引入多个官能团、有利于构建复杂结构和操作简易等等优良特点。

图27  通过叔碳自由基构筑三氟甲基季碳中心（TFQC）

值得一提的是，我们重点实验室陈庆云课题组将其中的5个产物进行了农药的普筛，非常令人鼓舞的是，其中有两个化合物具有中等的抗真菌活性（如上图所示，抗小麦白粉病，抗黄瓜霜霉病，抗玉米锈病，和抗黄瓜炭疽病）。这为我们发现先导农药化合物提供一条新的路径，也一定程度体现了他们开发三氟甲基季碳中心这类化合物的意义。为此还需要合成各种三氟甲基季碳化合物，与非氟类似物比较，在发现新农药的同时，揭示结构特性与农药活性的关系，从而将有机氟化学向应用领域延伸。

3.      三氟甲基环丙烷化反应：基于锍盐Ph₂S⁺CH₂CF₃ TfO^-的新方法

我们重点实验室肖吉昌课题组首先发现三氟甲基锍盐Ph₂S⁺CF₃ X^-可用于偶联的三氟甲基化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1896-1900），推动了三氟甲基化反应的发展，因此对氟烷基锍盐一直有浓厚的研究兴趣。在发现PDFA可作为二氟卡宾试剂是因为磷叶立德Ph₃P⁺-CF₂^-中P-CF₂键很容易发生断裂而释放卡宾之后，他们推测含氟硫叶立德可能也表现出类似的反应活性，也能由含氟硫叶立德产生含氟卡宾。他们之前发现三氟乙基锍盐Ph₂S⁺CH₂CF₃ TfO^- 很容易转化为硫叶立德Ph₂S⁺CH^-CF₃ (Chem. Commun. 2015, 51, 13127-13130)，那就有必要进一步研究该硫叶立德是否可以释放三氟甲基卡宾。经过大量的条件筛选发现，与磷叶立德Ph₃P⁺-CF₂^-不同，硫叶立德Ph₂S⁺CH^-CF₃在加热条件下不发生S-CH(CF₃)键的断裂以产生三氟甲基卡宾（图28）。研究表明，在铁催化作用下才可以顺利生成铁三氟甲基卡宾Fe=CHCF₃，从而实现芳基烯烃的环丙烷化反应。目前常用的三氟甲基卡宾试剂是三氟乙基重氮(CF₃CHN₂)，但该化合物是一种具有潜在毒性和爆炸性的气体，其应用就收到限制。相比之下，锍盐作为三氟甲基卡宾试剂具有很大的优越性。 (具体见Org Lett 2016, 18, 2471-2474)

图28

4、 多氟芳基化：过渡金属催化下多氟芳烃的直接C-H键官能团化反应

多氟芳烃化合物是一类非常重要的化合物，在生命科学和材料科学领域中具有相当重要的应用，如：具有多氟芳烃结构的化合物可以用于医药、生物探针和药物载体等；同时，多氟芳烃结构作为一种重要结构单元也存在于许多功能材料中，如液晶材料、光电材料和太阳能电池等。由于与非氟芳烃（一般较富电子）电性相反，多氟芳烃可以与非氟芳环或者杂原子（N, O）发生若干相互作用，从而具有独特的性能。此外，多氟芳烃的强吸电子效应可以显著降低其所在化合物的HOMO和LUMO能级，并促进富电子芳烃和缺电子多氟芳烃之间的p-p相互作用，从而提高光电材料的导电性、抗氧化性，使其具有n-型半导体材料的性质。因此，发展高效合成多氟芳烃衍生物的方法十分重要。

我们重点实验室张新刚课题组在前期研究多氟芳烃直接官能团化反应的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4506; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12850; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5918），利用CuOAc首次实现了多氟芳烃的直接炔丙基化 (图 29)。该反应没有产生联烯副产物，并且区域选择性高度可控。机理研究表明该反应可能经历了Cu(I/III)的催化循环，并且氧化加成过程手性中心构型保留，这为我们后续进行相关的含氟化合物立体选择性合成奠定了重要理论基础，具体见Org. Lett. 2016, 18, 3302.

图29  铜催化下多氟芳烃的直接炔丙基化反应

5. 卤代全氟烷烃的还原脱卤反应

全氟卤代烷典型的反应是通过单电子转移还原生成全氟烷基自由基参与后续反应和转化，其中往往伴随的副反应为它的攫氢反应。但有时也需要将全氟卤代烷还原得到脱卤攫氢产物。尽管文献中有不少方法，但大多不适用于大量制备。由于项目需要，我们重点实验室陈庆云课题组发展了一种方便有效的方法，用锌粉以醋酸和水为溶剂在温和条件下从不同碘代全氟烷烃制备相应脱卤攫氢全氟烷烃化合物，反应试剂便宜易得且产物提纯简便。此方法具有较好的实用性，可以大量制备不同脱卤攫氢全氟烷烃化合物。结果发表在J. Fluorine Chem. 2016, 184, 45 （图30）。

图30

（八）含氟材料化学及应用

1、含氟纳米材料

2016年，我们重点实验室陈庆云课题组与马里兰大学合作，利用脱卤亚磺化反应，在温和的条件下将氟烷基团引入单层纳米管，生成表面有缺陷纳米管，从而获得不同量子状态的“荧光量子缺陷”材料。如下图所示（图31），经过修饰的纳米管具有与原先不同的性质，荧光发射红移到远红外区域，并且大大提高了荧光发射的强度。因此，该类新型材料有望应用于体内生物成像、化学传导和室温单光子源（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6878）。通常脱卤亚磺化反应适合于缺电子的卤化物，但是陈庆云课题组研究发现，在与单层纳米管的反应中，脱卤亚磺化反应还可以将普通的烷基和亚甲基等基团引入到单层纳米管上，这是出人意料的发现，值得进一步深入研究。

图31  氟烷基对单层纳米管的修饰和产生的荧光量子缺陷

我们重点实验室陈庆云课题组还合成了烷基化纳米石墨薄片，研究了烷基链长对性能的影响，并将其用于超级电容器的电极，发现其性能良好（图32）。文章发表在 Carbon 2015, 94, 114-119。之后他们将氟烷基链引入到纳米石墨薄片，考察了其做为超级电容器的性能，发现含氟的纳米石墨薄片的电流强度和电势具有较大的工作窗口，性能好于不含氟的类似物。文章发表在RSC Adv. 2015, 5, 92159-92164。

图32  含氟石墨烯的合成和应用

2、氟化物熔盐制备与净化

2016年度，我们重点实验室在原工作基础上发展了具有国际先进水平高纯度氟化物熔盐制备技术，阐明熔盐净化机理；设计出应用于百公斤级规模生产的多管鼓泡反应器提高熔盐净化效率；深入研究氢氧化锂氟化工艺，高收率制备得到高纯度氟化锂。

① 发展了具有国际先进水平的高纯度氟化物熔盐制备技术，入选中国科学院“十二五”重大科技成果及标志性进展

LiF-NaF-KF三元系是个简单的共晶体系，温度在454℃，成分为46.5-11.5-42mol %处熔盐会发生共晶反应，此共晶盐即是MSR中二回路经常用到的冷却剂，简称为FLiNaK熔盐。我们重点实验室肖吉昌课题组采用氟氢化法深入考察了温度、时间、压力、气流比等因素对FLiNaK熔盐中氧含量及杂质离子的影响，系统研究了FLiNaK熔盐中杂质元素的存在形式及转化规律，阐明熔盐净化机理。研究了防腐材料在氟化试剂、氟化熔盐的腐蚀行为，有效解决了设备的腐蚀问题。制得的熔盐质量稳定，腐蚀性小；外观洁白度高，光泽度好；氧含量 < 80 ppm，其它杂质含量均低于检测限（铁、镍约10 ppm），对熔盐中杂质含量的控制已达到国际先进水平（图33）。

图33  FLiNaK熔盐净化工艺路线图及制得的样品

② 开发出简便温和的高纯氟化物熔盐制备新方法

应用于核反应堆的含氟熔盐对纯度及各种杂质元素离子的含量有着特殊的限制和要求。其净化方法通常采用H₂-HF法，该净化方法制备周期长、条件苛刻、成本较高，并且不适宜实验室小规模制备。因此，寻找开发出经济可行、简便温和的高纯含氟熔盐制备方法一直是研究的热点。(NH₄)₂BeF₄是制备高纯BeF₂的前驱体，但去除氟铍酸盐中的硫酸根离子是一件极其困难的任务，甚至一些文献报道其是“无法实现的任务”。 我们重点实验室肖吉昌课题组通过认识不同温度、PH值条件下硫酸根离子在(NH₄)₂BeF₄溶液中的溶解度差异及变化规律，找到了有效去除(NH₄)₂BeF₄中硫酸根离子的净化条件和方法（图34）。利用经纯化的(NH₄)₂BeF₄与LiF直接混合后进行高温熔融反应的方式，“一步法”制备出了高纯Li₂BeF₄ (FLiBe熔盐)。制备方法简便、温和且成本较低，所制备熔盐纯度高，热性能稳定，基本能满足熔盐堆冷却剂使用要求（J. Fluor. Chem., 2016, 181, 30–35）。

图34  FLiBe熔盐制备工艺路线及制得的样品

③ 设计出多管鼓泡反应器应用于百公斤级规模生产，有效提高熔盐净化效率

由于H₂-HF法净化反应的特点是700 ℃以上高温、HF强腐蚀条件、单管鼓泡、熔盐中的杂质为ppm量级，决定了反应为慢反应（70 h以上）。开展单批百公斤级规模熔盐放大制备，亟待解决的问题是如何实现相同体积流量下净化气与熔盐更大的接触面积，从而缩短净化反应时间、提高反应效率、达到降低成本的目的。为此，我们重点实验室肖吉昌课题组研究了熔盐中杂质离子与净化气体反应的热力学和动力学规律，采用CFD数值模拟气泡的运动状态，设计出更有利于气液混合反应的多支管鼓泡器取代单管鼓泡器，建立了单元鼓泡塔结构放大分析的初步数学模型（图35）。可望在工艺放大后缩短净化反应时间，减少气体用量的同时提高效率、增加产能。

图35  百公斤级多管鼓泡反应器气体速率分布及设计图

④ 研究氢氧化锂氟化工艺，高收率制备得到高纯度氟化锂

制备熔盐堆用⁷LiF的原料为⁷LiOH，价格非常昂贵，要求反应产率高，以减少⁷LiOH 的损失。另外，一些中子吸收截面大的元素如 ⁶Li、B、Re(稀土)等、以及一些腐蚀性强的含氧酸根离子，必须严格控制。我们重点实验室肖吉昌课题组以精制 LiOH 代替 ⁷LiOH 进行探索，制备过程中突破了包括高纯LiOH、高纯氢氟酸的制备，控制LiF粒度大小避免产生极细颗粒甚至浆状物，控制酸碱度防止 LiHF₂ 的生成等等关键技术。详细考察了氢氟酸和氟化氢体系中LiOH的化学反应性能、LiF在不同酸度条件下的溶解规律等，找到了较好的 LiF 制备工艺条件，产率> 99 %，纯度 > 99.97 %。

3、新型高效稀土分离萃取剂研究

我国及美、日等发达国家均将稀土元素作为“战略元素”加以战略储备和重点研究。目前稀土分离主要采用以P507 (2-乙基己基-单2-乙基己基膦酸)为主体萃取剂的溶剂萃取工艺。随着国家环保要求的逐步提高，现有流程酸碱消耗大、污染严重等问题日益突出。而萃取剂是溶剂萃取工艺的关键，新萃取剂的研究是稀土化学家们解决稀土绿色、高效分离所共同面临的重大课题。我们重点实验室近年来研究了萃取剂分子结构与反萃酸度、分离性能和饱和容量的定量关系，为新型高效稀土分离萃取剂的设计奠定了基础（图36）：

降低反萃酸度是重稀土分离需要解决的首要问题，而酸性磷类萃取剂的反萃酸度与其pKa直接相关。我们重点实验室肖吉昌课题组收集、整理分析了现有酸性磷类萃取剂pKa，用DFT方法获取了它们的结构参数，并用多元线性回归(MLR)方法建立了萃取剂结构与pKa的数值方程。因此，可通过设计酸性磷类萃取剂结构，利用该数值方程预测萃取剂的pKa，进而评估并设计萃取剂的反萃酸度（J. Comput. Chem. 2016, 37, 1668）。此外，肖吉昌课题组还研究了具有低反萃酸度的双烷基次膦酸类萃取剂空间位阻效应对分离系数的影响。根据逐级稳定常数与总稳定常数的关系，利用计算化学研究了萃取剂α及β位取代基的空间位阻对分离性能的影响。研究结果表明，β位取代基对分离性能的影响更为明显，尤其是具有乙基或丙基的双烷基次膦酸类萃取剂具有较好的分离效果。该研究通过计算模拟和实验验证的结合，揭示了空间位阻对稀土分离性能的影响规律，为新型高效稀土分离萃取剂的结构设计奠定了基础（RSC Adv. 2016, 6, 56004）。最后，肖吉昌课题组采用隐形溶剂化模型(SMD)简化萃取剂及萃合物的溶解过程，并用溶解过程的热力学能衡量它们的溶解性。研究发现，取代基结构对萃取剂和萃合物的溶解性具有相似的影响，分子越接近球形，溶解性就越差，相应的饱和容量越低（Solvent Extr. Ion Exch. 2016, 34, 347）。该研究揭示了萃取剂结构对饱和容量的影响规律，为高饱和容量萃取剂的设计提供了指导。

图36 萃取剂分子结构与萃取性能之间的定量关系研究

4、萃取法分离锂同位素研究

锂元素存在的天然稳定同位素主要有锂-7和锂-6，这两种同位素是非常重要的清洁核能材料和国防战略资源。高丰度的锂-7同位素是新一代熔盐反应堆中必不可少的熔盐冷却剂和压水堆中的pH调节剂。同时，高丰度的锂-6同位素是可控热核聚变堆中的燃料，也是战略核武器的必须原料。

中国科学院有机氟化学重点实验室承担了中国科学院战略性先导科技专项-钍基熔盐核能系统中的重要研究课题—萃取法分离锂同位素研究。该研究项目开发了新型的有机溶剂萃取工艺分离富集锂同位素，具有分离系数高、环境友好、流程简洁、经济实用等优点。在2011年-2015年间，已在实验室小试化工试验中，实现了160级锂同位素的串级萃取，锂-7同位素高效富集后丰度可高达到99.9912%。

在2016年，该研究项目进一步开展了中试规模的萃取工艺研究工作，开发了较大流量下的萃取分离工艺流程，实现了锂-7同位素的高效富集，并连续稳定取得锂-7同位素产品。

中试规模串级分离锂同位素工艺研究，选用了40台直径100mm离心萃取机作为串级萃取设备（图37）。同时，建立了DCS集散控制系统、多套物料加料系统、水相循环系统、流量稳定器等设备，保障萃取工艺条件的实施。

图37 中试规模40台离心萃取机串级萃取系统

根据小试萃取工艺流程，结合较大流量下离心萃取机的水力学特性，设计了多种萃取工艺参数；完成了现场萃取试验的多次调控与优化；验证了不同工艺参数下的萃取分离试验效果，各参数均符合同位素分离的理论设计值。

实现了中试规模锂-7同位素的高效富集，在特定的萃取工艺流程下，锂-7同位素富集后丰度可达到94.180%；连续、稳定取得锂-7同位素产品，级效率可达到85%以上（图38）。

图38  中试规模锂-7同位素的富集

萃取法分离锂同位素中试工艺的顺利开发与实施，为进一步工业化生产提供了可靠的工艺数据与实际经验，起到了重要的支撑保障作用。

5、新型含氟高温润滑油

针对相关领域对高性能润滑材料的需求，刘金涛课题组在前期研究工作的基础上，开展了新一代含氟高温润滑油研究，取得重要突破，研制出一种新型高温润滑油产品，性能达到国际先进水平。相关课题通过了中国科学院高技术局的验收。

6、惯性导航用低凝固点高稳定氟溴醚油

针对我国新型战略核导弹惯性导航系统关键元件液浮陀螺仪必须使用低凝固点悬浮液，从而提高惯性导航系统的环境适应性、可靠性和使用寿命的迫切需求，项目组应自己发展的有机氟化学基础理论成果，经过十余年的攻关突破了低凝固点陀螺仪悬浮液的分子设计和制备技术等多项关键技术，研制出具有自主知识产权的全新分子结构的氟溴醚油，解决了陀螺油高比重高粘度和低凝固点的矛盾关系。氟溴醚油具有高稳定、高比重、高粘度和低凝固点的综合性能，其凝固点为-30℃，比传统悬浮液的凝固点降低了40℃。更为重要的是，通过改变聚合反应中单体的量和全氟聚醚酰基过氧化物的链长可调节氟溴醚油的比重和粘度，研制出不同技术指标的低凝固点陀螺仪悬浮液，从而实现陀螺油的系列化。氟溴醚油已成功应用于XXXX战略核导弹和XXXX大型驱逐舰等重点武器型号。低凝固点高稳定氟溴醚油的成功研制是国内外陀螺仪悬浮液的重大技术突破，总体技术达到国际先进水平。

                            图

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7、耐低温氟醚橡胶

针对航空、航天及兵器用耐低温氟醚橡胶长期依赖国外进口的问题，实验室联合中昊晨光化工研究院、中蓝晨光化工研究院等多家单位开展耐低温氟醚橡胶的研制，实验室负责氟醚橡胶的结构设计、氟醚橡胶中含氟关键单体T1N1和硫化点单体S2的研制，突破了关键含氟单体的制备技术，显著提高了氟醚橡胶的耐低温性能和改善了硫化性能。现研制出TR-10为-40℃的耐低温氟醚橡胶，且橡胶的耐高温性能、耐介质（合成润滑油、液压油）性能、硬度、拉升强度、拉断伸长率等得到全面提升。国产耐低温氟醚橡胶已完成工艺定型，进入小批量供货阶段，在航空、航天、兵器典型型号上加工成典型密封件进行验证试验。国产氟醚生胶的成功研制突破了国外对我国氟醚生胶的技术封锁，对提高我国综合国力具有重大意义。