（一）“负氟效应”规律指导下的含氟有机化合物选择性合成与转化研究
1. 新型氟烷基化试剂、反应以及相关反应机理

    在过去近十年的时间里（2005.1 – 2014.11），重点实验室基于“含氟碳负离子的化学反应性与热力学稳定性不一致”这一问题，提出了亲核氟烷基化反应中的“负氟效应”这一观点，
                
                 图1 含氟含硫试剂在合成含氟有机化合物中的应用

    并以此为切入点，系统研究了α-含氟碳负离子的反应特征，发展了一系列具有应用价值的氟化学新试剂和新反应。2014年，实验室结合自身在开发新型氟化学试剂以及新反应过程中对硫原子重要调控作用的认识，系统总结了包括实验室自己所开发的试剂在内的所有含氟含硫试剂在合成含氟有机化合物中的应用（图1），凸显了含氟含硫这一特色试剂体系在有机氟化学中的重要地位（Chemical Reviews，2015，115，765-825 ）。
                         
                                            
                                         图2 二氟甲基亚砜亚胺对环氧烷类化合物的亲核二氟甲基化

（1）含氟亚砜亚胺试剂在氟烷基化反应中的应用

实验室在对含氟亚砜亚胺反应体系中氟原子取代以及邻位基团的变化对氟烷基化反应的影响探讨的基础上（Chem. Sci. 2014, 5, 117 – 122; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 775 – 779），利用二氟甲基亚砜亚胺中可以灵活变化的取代基的调控作用，实现了对环氧烷类化合物的亲核二氟甲基化（图2），弥补了由于“负氟效应”的影响，二氟甲基苯基砜难以实现对环氧烷高效二氟甲基化这一不足（Chem. Eur. J. 2014, 20, 6795 – 6800）。实验室关于含氟亚砜亚胺试剂的开发与应用的系列工作，持续得到国际同行的关注；最近德国著名有机化学家Carsten Bolm教授在一篇综述中，以全文20%的篇幅对有机氟化学重点实验室进行了详细正面介绍（Bolm等人, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2426 – 2438）。

（2）含氟砜试剂在二氟烯基化反应中的应用

实验室于2010年通过对氟烷基砜试剂中芳基取代基进行变化，开发了可以用于对醛、酮进行脱氧二氟烯基化的新试剂----二氟甲基（2-吡啶基）砜（Org. Lett. 2010, 12, 1444– 1447）。鉴于利用该试剂的成烯反应具有条件温和、便于操作、简洁高效的优点，在2014年，实验室针对两类在常规条件下难以二氟烯基化的底物----二芳基酮和易烯醇化的脂肪醛，通过对成烯反应机理的深入分析，找到了对两类底物烯基化的合适条件，将二氟甲基（2-吡啶基）砜发展成了一种具有广泛底物适用范围的二氟烯基化试剂（图3）（Chem. Eur. J. 2014, 20, 7803– 7810）。相关结果发表以后，实验室人员受邀在Organic Chemistry Frontiers撰写关于该试剂在成烯反应中用法的指导性短评。目前该原创试剂已经被Sigma-Aldrich公司在全球进行商品化销售。
                         
                            图3 以二氟甲基（2-吡啶基）砜进行的Julia-Kocienski二氟烯基化

2. 含氟体系中碳—氟键的断裂、形成与重组

研究碳-氟键的断裂、形成与重组对理解含氟有机化合物的性质、设计新的氟化学反应以及含氟有机材料具有重要意义。在以前的研究中，实验室成员已经利用碳-氟键的断裂发展了基于TMSCF₃的二氟环丙烷（烯）化反应和二氟烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7153– 7157; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17302– 17305; 见2011年度和2013年度年报）。在此基础上，他们利用偏二氟烯烃和氟代环氧丙烷等含氟化合物研究了碳-氟键的形成与重组，加深了对有机化学中的独特氟原子取代效应（氟效应）的理解。

（1）氟化银调控下偏二氟烯烃参与的氟化偶联反应

受氟原子的吸电子作用影响，偏二氟烯烃的含氟碳容易接受亲核或自由基的进攻。实验室成员发现氟化银可以与芳基取代的偏二氟烯烃反应，产生活泼的α-三氟甲基苄基银中间体。该中间体可以发生自偶联反应，生成邻二（三氟甲基）化合物（图4）。该工作首次展示了偏二氟烯烃在合成三氟甲基化合物中的独特用途，并且提供了一种制备α-三氟甲基苄基银的方法（Org. Lett. 2014, 16, 102– 105; 被Synfacts介绍：Synfacts, 2014, 10, 303）。在接下来的研究中，实验室成员在反应体系中加入富电子的不含氟烯烃，实现了两种烯烃的氟化交叉偶联反应（图4），提供了一种合成α-三氟甲基烯烃以及β-三氟甲基酮的便捷方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 638-642）。
                        
                                    图4 偏二氟烯烃参与的氟化自偶联与氟化交叉偶联反应

（2）氟代环氧烷化合物分子内的氟迁移重排反应

无论碳-氟键的断裂还是碳-氟键的形成还是都是当前研究的热点，但是一般都是在分子间进行的。实验室成员在以前发展的合成单氟代环氧丙烷的基础上，利用含有环丙基的氟代环氧丙烷，实现了在没有外加氟源条件下分子内的氟迁移反应（图5）。该反应不但条件温和，而且反应可控：在碱性性条件下发生1,2-氟迁移生成α-氟代酮，而酸性条件下发生1,5-氟迁移生成氟代的α,β-不饱和酮（Org. Lett. 2014, 16, 888– 891）。关于反应的机理，一个是碳正离子的分步重排，另一个则通过紧密离子对或者协同反应。分子内氟迁移这一概念的实现为开发基于碳-氟键重组的新型氟化学反应，设计新型含氟材料奠定了基础。
                         
                                                  图5 分子内的1,2-氟迁移和1,5-氟迁移

3.基于含氟化合物独特反应性质的新反应

苯炔作为一个高度缺电子的活泼中间体，在有机合成中有着广泛的应用。实验室成员利用银对亲核性氟烷基化试剂反应活性的调控作用，在银促以及催化下对苯炔的碘三氟甲基化反应，实现了首例对芳基体系三氟甲基化基础上的进一步官能化反应，合成了邻三氟甲基碘代芳烃（图6）（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2955– 2958; Chem. Eur. J. 2014, 20, 6866– 6870）。
                          
                  

                                            图6 银催化下对芳炔的碘-全氟烷基化

实验室成员在研究叔丁基亚磺酰亚胺与苯炔的反应过程中，发现叔丁基亚磺酰亚胺的一个新的反应活性，即氟烷基取代的叔丁基亚磺酰亚胺可以充当“C=N-S”1,3-偶极子，与苯炔发生[3+2] 环加成反应，得到环状亚砜亚胺化合物（图7）。这是在不含氟亚磺酰亚胺化学中从来没有被揭示过，并且也无法实现的一个反应。一方面，借助（苯磺酰）二氟甲基对亚胺稳定性和反应性的有效调控，高产率、高立体专一性地合成了一系列环状亚砜亚胺化合物；另一反面；借助（苯磺酰）二氟甲基的离去能力，实现了形式上对（苯磺酰）二氟甲基的取代反应，可以将所得的环状亚砜亚胺进行衍生，合成不含氟的环状亚磺酰胺（Chem. Commun. 2014, 50, 10596 – 10599）。
                       

   图7 叔丁基亚磺酰亚胺与苯炔的[3+2] 环加成反应及进一步转化

（二）发展新的亲电三氟甲硫基化试剂及其反应和银催化的脂肪酸脱羧三氟甲硫基化反应、钯／银协同催化的溴代或碘代芳烃的直接二氟甲基化反应

1、发展新的亲电三氟甲硫基化试剂及其反应

   三氟甲硫基和三氟甲基一样，引入到小分子后能增强小分子的脂溶性，增加其穿透过细胞膜的能力，直接增进化合物的跨膜吸收。同时因为三氟甲硫基是强吸电子基团，含三氟甲硫基的药物分子往往在酸性环境中的较稳定，使其在生物体内不易被代谢。因此含三氟甲硫基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到了广泛的应用。而传统的制备方法条件苛刻，底物适用性差或者制备产率低。因而发展温和条件下向小分子引入三氟甲硫基的研究也成为有机化学领域里的研究热点。

   实验室成员经过多次实验后发现，三氟甲硫基银与氯代糖精在乙腈溶液里，室温下搅拌10分钟，就以较高产率合成了一个全新的亲电三氟甲硫基试剂。该试剂在室温下5分钟内，以三乙胺作为碱，可以与一级、二级及三级醇反应，高产率地得到三氟甲基取代的硫代过氧化物。同样在室温下与一级、二级胺反应，一小时后就高产率地得到含三氟甲硫基的胺类化合物。不仅如此，该试剂可在室温下与硫醇反应高产率地得到相应的三氟甲基取代双硫化合物。同时，该课题组发现在Lewis酸或Bronsted酸作用下，该试剂实现了与富电子芳烃的直接亲电三氟甲硫基化反应，以氢化钠为碱，首次实现了羰基a－位的单三氟甲硫基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9316)。美国化学会的《化学与工程新闻》周刊 (C&E News, 2014, 92, 26-27) 在最新出版的一期杂志中就以“Sweet Fluorinating Agent From Saccharin”为题对研究成果进行了较为详细的介绍。基于该试剂的研究成果，该课题组已申请了4项中国专利，并与百灵威化学技术有限公司（J&K）合作实现了商品化，同时与国外两个公司的合作也在洽谈中。
                           

2、银催化的脂肪酸脱羧三氟甲硫基化反应

脂肪酸是一类价廉易得的原料，以脂肪酸为反应经脱羧官能团化的反应是经典的Hunsdiecker反应。实验室成员发现银与表面活性剂的协同催化下，脂肪酸脱羧并与该课题组发展的亲电三氟甲基取代的硫代过氧化物试剂反应，以良好到优秀的收率得到三氟甲硫基化的产物。初步的机理研究表明这是一个自由基反应，表面活性剂在水相中生成了“水包油”的乳液。脂肪酸银盐在水相中首先被氧化成二价银盐，该化合物不稳定，在水相与油相之间发生脱羧，生成烷基自由基，该自由基在油相中与过量的亲电三氟甲基化试剂反应得到最终产物。该工作发表在(Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 6105)。
                           

3、钯／银协同催化的溴代或碘代芳烃的直接二氟甲基化反应

二氟甲基和三氟甲基一样，引入到小分子后能增强小分子的脂溶性及其代谢的稳定性，同时二氟甲基又是羟基与巯基的生物电子等排体。这些性质对于药物化学家设计新的高效药物分子来说是十分重要的。过去的几年时间里，一系列温和条件下向小分子引入三氟甲基的新方法已被发展出来，然而，温和条件下向小分子引入二氟甲基的方法却很少。实验室成员经过两年多时间的研究，发展了一个钯／银协同催化溴代或碘代芳烃的直接二氟甲基化的新方法。该课题组在研究中发现，钯催化的卤代芳烃的二氟甲基化反应的难点是把二氟甲基从TMSCF₂H转移到金属钯中间体上，该课题组巧妙设计了一个稳定的二氟甲基银试剂，该试剂在溶液里可以高效的实现二氟甲基的转金属，得到关键[(DPPF)Pd(Ar)(CF₂H)]中间体，从这个关键中间体还原消除就得到二氟甲基取代的芳烃。在理解这个协同催化反应的基元反应的基础上，该课题组顺利的首次实现了溴代芳烃的二氟甲基化(Nat. Commun. 2014, doi: 10.1038/ncomms6405)。
                           
                           
                                      

（三）过渡金属催化下氟代苯并噻二唑（FBT）的C-H键直接官能团化和芳基硼酸的二氟烷基化

1、过渡金属催化下氟代苯并噻二唑（FBT）的C-H键直接官能团化

研究表明5-氟苯并噻二唑和5,6-二氟代苯并噻二唑由于其所带氟原子的高电负性可以降低有机光电材料的HOMO和LUMO能级，提高材料成膜的规整度和提升器件的光电性能，目前在有机光电材料领域受到广泛关注。实验室成员在其之前有关氧化偶联反应研究的基础上，实现了Pd催化下FBT与噻吩的双脱氢氧化交叉偶联反应。该方法不仅反应温和、高效简便、官能团兼容性出色、避免了剧毒锡试剂的使用，而且可以实现传统方法难于制备的非对称取代FBT-噻吩衍生物的高效合成，从而为基于FBT-噻吩结构的有机光电材料提供了高效简便的合成方法。尤为突出的是利用所发展方法可以1步高效（产率为68%）合成用于有机太阳电池的重要结构单元，而传统方法却需要3步、反应效率低（总产率为30%）。具体见Chem. Sci. 2014, 5, 1317，该文被评为封底文章。
                           
在上述工作基础上，实验室成员又实现了氟代苯并噻二唑（FBT）的直接烯烃化反应以及芳基化反应（具体见Chem. Eur. J. 2014, 20, 4532; J. Org. Chem. 2014, 79, 1712，该文被JOC主页作为亮点展示）。需要指出的是其所合成的FBT-烯烃结构具有红色荧光性质，为利用该类化合物进行染料敏化太阳能电池以及生物光学研究提供了简便方法。
                                    
                            

2、过渡金属催化下芳基硼酸的二氟烷基化

近年来随着医药、农药、材料等领域发展日益增长的需求，向有机分子中直接引入氟原子和含氟基团越来越受到关注，并发展成为国际与化学相关的研究热点之一。其中，芳烃的氟化和三氟甲基化反应在过去的几年中取得了突破性进展。然而，长期以来芳烃的二氟烷基化却很少受到关注，与之相对应的引氟策略也十分少见。

实验室成员在长期探索过渡金属催化高效构筑碳-氟碳键的基础上(见2013年年报)，实现了钯、铜、镍催化的系列“Ar-CF₂R”键的高效构筑反应。该课题组提出以廉价易得的氟卤烷烃（亲电试剂）为原料在过渡金属催化下实现对芳基硼化合物（亲核试剂）的二氟烷基化。根据这一策略，他们利用大二面角的双膦配体Xantphos,首次完成了Pd催化下溴二氟甲基膦酸酯、溴二氟醋酸酯以及溴二氟乙酰胺对芳基硼酸的二氟烷基化反应，解决了该类芳基钯二氟烷基物种（ArPd(L_n)CF₂R, R = CO₂Et, P(O)(OEt)₂）还原消除不易进行，以及反应过程中含氟原料容易掘氢和自偶联的问题（具体见 Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669）。该文在美国化学会的《化学与工程新闻》周刊（Chemical & Engineering News）以 “Cross-Coupling Fluorinations Ramp Up” 为题进行了介绍(C&E News, 2014, 92, 25)。在此基础上，该课题组又实现了芳基硼酸的二氟烯丙基化。该反应不仅效率高、区域选择性优秀，而且底物普适性广、官能团兼容性出色、催化剂用量低。即使Pd催化剂用量低至0.01 mol%进行10克量级反应也不会明显影响反应效率和区域选择性。这是目前报道的第一例在如此低催化剂用量（0.01 mol%）下进行的实用性芳基氟烷基化反应，具体见J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230。进一步，该课题组也实现了芳基硼酸的二氟炔丙基化以及二氟杂芳基化反应（具体见 Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10457; Org. Lett. 2014, 16, 4822）。为了使上述反应更加高效廉价适用，该课题组以NiNO₃×6H₂O为催化剂，联吡啶为配体，利用Ni(I/III)催化循环，首次成功实现了镍催化下的芳基硼酸二氟烷基化反应。该反应普适性高，不同的二氟烷基卤代物（RCF₂X, X = Br, Cl; R = CO₂Et, CONR³R⁴, COR⁵, heteroaryl）均适用。具体见Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9909; 该文在美国化学会的《化学与工程新闻》周刊（Chemical & Engineering News）以 “Cross-Coupling Fluorinations Ramp Up” 为题进行了介绍(C&E News, 2014, 92, 25)。值得指出的是上述所发展系列反应可以高效完成一些生物活性分子的后期氟修饰，从而为新药的研发提供了一种高效引氟途径。
                           
                       

（四）氟化盐和熔盐的制备与纯化研究成果

熔盐堆(MSR)属于第四代先进核能反应堆，在第四代核反应堆国际论坛(GIF)上被确定为最值得开发的六种反应堆之一。MSR中使用的熔盐既是燃料盐又是冷却剂，考虑到熔盐的中子吸收截面及其它物理化学特性，认为由⁷Li、Na、K、Rb、Be、Zr等元素的氟化物形成的氟化熔盐是最佳的选择。然而，科学界以及工业界对于这些氟化熔盐的研究非常少，认识很有限。肖吉昌课题组作为国内专门研究氟化学和氟材料的科研机构，积极面向国家战略需求，开展了氟化熔盐的制备、性能与应用研究以及锂同位素的分离研究2014年工作具体包括：

1、 发展了高产率制备LiF的新方法, 开发了制备高纯BeF2和ZrF4的新工艺

熔盐堆用的氟化锂将是同位素纯的锂，原料成本及其昂贵，开发高产率制备氟化锂的方法极其重要。在氟化锂的工业生产中，产率大都在90%左右，原料的损失比较大。通过对氟化锂制备条件、后处理纯化工艺及设备的探索，氟化锂的产率可以提高到98.5%以上，且不引入其它杂质，各项指标均符合熔盐堆的要求。

以工业级氢氧化铍、电子级氢氟酸以及氨水作为原料制备出氟化铍中间体——氟铍酸铵。在此步进行纯化处理，最后将纯化后的氟铍酸铵在惰气气氛流通保护下高温煅烧分解，可以制备得到符合熔盐堆要求的氟化铍。该制备工艺原料易得、成本较低，工艺实用有效，处理效果好，操作简单方便、安全性较高、回收率高、经济性好。

经过多种制备方法的对比发现，以氧氯化锆为原料制备氟锆酸铵，在此步进行纯化处理，可以制备得到符合熔盐堆要求的氟化锆。得到的氟化锆较白，呈针柱状，易碎。

                                                  制备得到的高纯氟化盐样品

2、 找到了超纯氢氟酸的制备方法

即使是国内最好的电子级氢氟酸，酸根离子的含量也超标(~200ppm)，我们开发出来的去除酸根离子的方法，可以制得酸根离子含量低于40ppm的超纯氢氟酸，为高纯氟化盐的制备提供了强有力的保障。同时，由于氢氟酸是生产许多高端氟化工产品如六氟磷酸锂(锂电池的电解质)等的关键原材料，这一问题的解决，将极大地促进我们氟化工产品的升级，对于整个氟化工产业的发展也具有非常重要的意义。

3、 完成了FLiNaK熔盐从克级的实验室小试到吨级规模的生产，制得了2.5吨FLiNaK熔盐，其中1.2吨熔盐已进入实验回路运行

利用自行研制的50公斤级熔炼生产炉实现规模化生产，共完成2.5吨的高纯FLiNaK熔盐的制备，熔盐产品质量稳定，氧含量可控制在200ppm，熔点为456-460 oC (文献值 454 oC)，杂质金属离子可控制在10ppm以下，主要阳离子杂质Be、Cu、Zr、Cd含量均小于检出限。掌握了高质量含氟熔盐规模化制备过程中的化学本质以及制备工艺技术，满足了项目工作需要及各熔盐使用部门要求。

4、 实现了FLiBe和FKZr熔盐公斤级的制备，找到了FLiBe和FKZr熔盐制备的较佳工艺条件

氟化铍比氟化锂、氟化钠、氟化钾更容易水解，在FLiBe熔盐的制备过程中除去氧化物杂质显得更加困难，对氟盐的水分含量及前处理除水工艺要求更加苛刻。研究表明：制备FKZr熔盐需要高纯氟化锆，氟化锆易挥发更增添了熔炼工艺的难度，如何控制熔炼过程中氟化锆的挥发、控制氟化盐的组成是制备FKZr熔盐的一个难点之一。经过一系列条件摸索(温度、压力、时间等)，确定了FLiBe和FKZr熔盐制备的较佳工艺条件，制备出的熔盐光泽度良好，熔点与文献报道相一致。
                         

制备得到的高纯熔盐样品

5、 掌握了熔盐净化的技术与工艺，找到了熔盐净化的工艺条件与方法，实现了总氧含量 ≤80ppm、各种中子毒物(硼、镉、稀土等)≤10 ppm的高纯熔盐制备

采用H2/HF工艺，找到了进一步提高熔盐产品质量的方法并基本掌握熔盐净化系列关键工艺技术。与原工艺相比较，该工艺制备的熔盐氧含量可由之前的1000ppm降低至80ppm以下、硫及含氧酸根由100ppm降低至10ppm以下。经TMSR项目其他部门进行分析表征、腐蚀性能测试等，产品质量稳定，腐蚀性实验结果良好，完成能满足熔盐堆二回路熔盐冷却剂使用要求。

6、 突破了无水氟化氢制备的关键技术，开发出了绝对氟化氢(水含量≤10 ppm)的制备工艺与方法

氟化氢整个氟化学工业的基础，数量众多的氟产品都来自于氟化氢。我们国家氟资源丰富，萤石储量占到世界的三分之一，氟化工产业庞大。然而，我们生产的很多产品还非常低端，高端的氟化工产品仍然依赖进口，究其原因，除生产工艺等因素以外，低端的原材料、特别是低端的氟化氢，是制约我们整个氟化工产业的一大瓶颈。目前，国内无水氟化氢已有生产，但是，无水氟化氢中的水含量一般都在300ppm左右，这就严重限制了我国高端氟化工产品的发展。

在熔盐的制备与净化研究过程中，我们发现H2/HF净化工艺的核心技术问题之一也是高纯无水氟化氢制备与净化。我们通过仔细研究氟化氢与水分子之间的相互作用规律，考察氟化氢中水分子的化学反应性能及电化学性能，发展了一种高效去除氟化氢中微量水分的方法，制得了水含量低于10ppm的氟化氢。

7、萃取法分离锂同位素的萃取剂研制与化工工艺开发

锂-7同位素（氟化锂-7）是钍基熔盐堆中含氟熔盐中必不可少的组分之一。迄今为止，唯一能够实现工业化分离锂同位素的方法是锂汞齐化学交换法，然而这种方法因需使用大量的汞，对操作人员和周围环境产生了巨大的危害。因此，迫切需要开发一种安全、绿色、高效、可用于多级富集分离锂同位素的新方法。萃取法分离锂同位素的关键在于萃取剂和合成与性能结构优化，因此实验室开展了大量的合成工作，以便得到各种不同的类型的萃取剂，在此基础上进行分离工作。在不断优化萃取剂结构与性能的基础上，共合成得到了100种以上的萃取剂，其中两种萃取体系具有合适的分配比和较优的分离系数，能够用于多级串级富集化工试验中。部分特殊类萃取剂具有优秀的分配系数和良好的抗氧化性能。

锂同位素丰度的提高，必须采用多级逆流、串级萃取新工艺，实验室采用上述的专用萃取剂，开展了溶剂萃取法富集锂同位素的化工工艺研究。通过对160级萃取富集设备（小型离心萃取器）的大量、多次调试，保证整个实验系统运行稳定；采用了新型流量控制技术与防流量脉冲装置，使得整个体系流量恒定，各级出口碱度、锂浓度稳定；同时采用优化的萃取工艺流程，解决了 “一点控制”等难题。通过实验系统的连续300小时萃取富集，锂-7同位素丰度从天然的92.337%富集到99.043%，实现了同位素的高效、稳定多级富集，级效率大于90%。同时，完成了高丰度下160级串级富集锂-7试验，锂-7丰度可以从99.957%富集到99.9912%，获得了丰度大于99.9900%的克级氟化锂-7样品。目前，实验室正在建设中试规模（40台直径100mm离心萃取器）串级工艺试验装置系统。
                            
                            

高丰度氟化锂-7（>99.9900%）样品